Nitromemantina: Esperanzador fármaco frena el avance del alzhéimer en ratones

Esperanzador fármaco frena el avance del alzhéimer en ratones

• Combina memantina y nitroglicerina y se muestra eficaz también en tejido cerebral humano, según publica PNAS

La memantina, un medicamento habitual frente al alzhéimer, unida a la nitroglicerina, usada para combatir patologías cardiacas, forma una combinación denominada «nitromemantina» que detiene el avance de la enfermedad en ratones al evitar e incluso revertir la pérdida de conexiones entre las neuronas (sinapsis) que conduce al deterioro cognitivo y de la memoria, según una investigación en la que participa la española Sara Sanz-Blasco junto a científicos del Instituto Sanford-Burnham de Investigaciones Médicas de San Diego publicada en el último número de PNAS.

En el estudio, realizado en modelos animales y en células cerebrales derivadas de células madre humanas, se ha revisado la ruta que conduce al daño sináptico y se ha visto que la proteína beta amiloide induce la producción de cantidades excesivas de un neurotransmisor denominado glutamato por parte de un tipo de células del cerebro llamadas astrocitos, cuya función normal es la de impedir su excesiva acumulación, que puede resultar tóxica. «Algo así como si el camión de la basura en lugar de llevarse los desperdicios, los descargara a las puertas de casa. El exceso de glutamato daña las sinapsis y con el tiempo termina por causar muerte neuronal», explica Sanz-Blasco a ABC, cuya investigación ha sido financiada por el Ministerio de Educación y Ciencia Español.

La memantina se utiliza desde 2003 para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y permite un desempeño cognitivo ligeramente mejor, pero no detiene la progresión de la enfermedad. Según este estudio, liderado por Stuart A. Lipton, cuyas investigaciones previas contribuyeron al desarrollo del fármaco, su relativa eficacia se debe a que no puede llegar a su diana en las células nerviosas. Sin embargo, la nitroglicerina, otro medicamento utilizado como vasodilatador en la angina de pecho, es capaz de guiar a la memantina hasta un objetivo alternativo también eficaz. Así la nueva combinación actúa con mucha mayor precisión para detener la cascada neurodegenerativa que tiene lugar en el alzhéimer.

Proteger las neuronas

“Nuestros esfuerzos se concentran en proteger las neuronas contra el daño causado por el exceso de glutamato; lo que se conoce como terapia neuroprotectiva. Por ello, hemos venido trabajando con la memantina, un fármaco con cierta capacidad neuroprotectora usado actualmente en el tratamiento sintomático del alzhéimer. El objetivo del equipo con el que trabajo es producir una versión mejorada mediante la síntesis de compuestos químicos análogos. En el caso de la nitromemantina, se logró mejorar significativamente la capacidad neuroprotectora mediante la adición de un fragmento de la molécula de nitroglicerina”, explica la investigadora española, cuyos planes eran volver a España para crear su propio laboratorio, pero la difícil situación económica y la falta de ofertas de trabajo en España “me han obligado a cambiar de planes y aceptar una plaza en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas de la Universidad de Buenos Aires a cargo del Doctor Óscar Gershanik”.

Sin embargo, muchos estudios prometedores en roedores han fallado después en los ensayos clínicos, «por ello insistimos en usar células humanas primarias y condiciones experimentales similares a las que esperaríamos encontrar en el cerebro humano; con las limitaciones que ello representa, por supuesto» explica Sanz-Blasco. Aunque los investigadores se muestran optimistas, la española advierte de que «solo los ensayos clínicos con pacientes dirán si vamos por buen camino».

El interés de Sanz-Blasco en la enfermedad de Alzheimer comenzó hace casi diez años durante sus estudios doctorales en el laboratorio de los Doctores Lucía Núñez y Carlos Villalobos del Instituto de Biología y Genética Molecular de la Universidad de Valladolid-CSIC, y actualmente continúa sus investigaciones como investigadora postdoctoral en el Centro de Neurociencias del Instituto Sanford-Burnham en California bajo la tutela de los Doctores Stuart Lipton y Juan Carlos Piña-Crespo.

Eficaz en fases avanzadas

El autor principal de la investigación, Stuart Lipton, se muestra optimista: «Nuestros resultados apuntan a que la nitromemantina podría ser capaz de actuar no sólo en etapas tempranas de la enfermedad, sino también en fases más avanzadas». María López de Ceballos, del grupo de Neurodegeneración del Instituto Cajal-CSIC, destaca la calidad de la investigación, llevada a cabo por expertos de primera línea, y resalta como aspecto importante “que el tratamiento aplicado durante 3 meses fue eficaz in vivo en ratones transgénicos cuando ya se había iniciado la enfermedad”.

Además añade que la investigación revela la existencia de un nuevo mecanismo en la cascada de neurodegeneración que tiene lugar a través de la activación de un tipo de receptores denominados NMDA extrasinápticos (eNMDARs), precisamente a los que la nitroglicerina conduce a la memantina para detener el proceso que conduce el deterioro de la memoria y cognitivo.

Ni la memantina ni esta nueva versión mejorada, la nitromemantina, actúan sobre las placas de proteína beta amiloide o los ovillos neurofibrilares, caracerísticos de la enfermedad de Alzhéimer, enfoques que han demostrado tener poco éxito hasta la fecha. Se centran en el efecto tóxico para el cerebro del exceso de glutamato, que en condiciones normales es fundamental en la formación de la memoria, y en los receptores a los que se une en las células nerviosas. “Es muy interesante porque todo el mundo está buscando un tratamiento temprano de la enfermedad», señala Lipton: «Nuestros resultados apuntan a que la nitromemantina podría ser capaz de actuar no sólo en etapas tempranas de la enfermedad, sino también en fases más avanzadas”. Y es que según los estudios llevados a cabo en su laboratorio, la nueva versión del fármaco podría restaurar el funcionamiento de las células nerviosas incluso con presencia de placas y ovillos neurofibrilares. Al parecer, la mitromemantina aumenta el número de sinapsis y consigue una vuelta a la normalidad al cabo de unos meses de tratamiento en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, asegura Lipton. De hecho, insiste, el nuevo fármaco comienza a funcionar en cuestión de horas en los roedores.

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