Sólo en un año se han diagnosticado trece nuevos genes asociados con el alzhéimer

El investigador Agustín Ruiz, miembro de la Fundación ACE y CIBERNED y uno de los expertos que acudirá al Congreso Internacional de Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas (CIIIEN) que tiene lugar los días 22 y 23 de septiembre en Barcelona, desvela los contenidos de la que será su ponencia en esta convención. Una intervención que repasará los descubrimientos genéticos asociados con la enfermedad del Alzhéimer (EA) que más han destacado en los últimos años.

P: Uno de los avances más relevantes ha sido el hallazgo de nuevas regiones genómicas relacionadas con el alzhéimer y de genes asociados al riesgo de sufrir esta enfermedad. ¿Qué suponen estos nuevos descubrimientos?

R: En el 2010 se publicó un trabajo en el que se identificaron el BIN1 y algunos genes más, lo que supuso sólo un anticipo de lo que posteriormente el meta-consorcio IGAP y las estrategias de meta-análisis han conseguido. En este sentido, se ha revolucionado el conocimiento de los loci vinculados a EA; muestra de ello es que sólo en 2013 se han diagnosticado trece nuevos genes asociados con el alzhéimer.

P: ¿Estos avances pueden acercarnos un poco más a conocer la etiología del alzhéimer?

R: La EA es una enfermedad compleja con un fuerte componente genético. Tiene una heredabilidad entre e 60-80%, lo que indica que una buena parte de los factores etiológicos van a ser variaciones genéticas. Para descifrar estas variaciones hay que aislarlas, comprenderlas en la escala molecular y aplicar los respectivos conocimientos para tratar la enfermedad.

P: Las técnicas utilizadas para obtener estos resultados corresponden a lo que se conoce como  estudio de asociación amplia del genoma (GWAS). ¿En qué consiste este método y cuáles son sus puntos fuertes y sus limitaciones?

R: El rastreo completo del genoma, o GWAS, consiste en una evaluación sistemática de millones de marcadores distribuidos homogéneamente a lo largo del genoma. Típicamente en esta técnica se comparan las frecuencias alélicas de casos de cualquier enfermedad y controles en todos los marcadores disponibles generando un mapa de probabilidades de todo el genoma. A posteriori, las regiones estadísticamente más significativas se replican en poblaciones independientes  para confirmar los hallazgos verdaderos del ruido estadístico.

La mayor ventaja del GWAS es que consiste en un abordaje libre de hipótesis, sin necesidad de seleccionar genes o funciones fisiológicas concretas de antemano, es decir, nunca está limitada por el conocimiento actual de la patología. Por el contrario, encontramos dos grandes inconvenientes: en primer lugar, la alta posibilidad de falsos positivos por estratificación genética o simple ruido estadístico y, en segundo lugar, la necesidad de continuar las investigaciones hasta aislar la mutación causal.

En este sentido, el resultado de un GWAS requiere un cuidadoso proceso de replicación y, una vez confirmado definitivamente el locus, se debe iniciar un trabajo de clonaje posicional de gran envergadura que puede durar años. De esta forma, una señal positiva de GWAS supone el inicio de una investigación generalmente muy larga en el tiempo.

P: El primer biomarcador del alzhéimer que se encontró fue la APOE, una molécula que sigue siendo la que más influencia presenta en el desencadenamiento de la enfermedad. Sin embargo, los nuevos hallazgos refuerzan la hipótesis de que las proteínas precursora de amiloide (APP) y tau son responsables también del desencadenamiento del alzhéimer. ¿Hasta qué punto podemos decir que también constituyen biomarcadores de la EA?

R: Cada vez que aparece un nuevo gen candidato se le intenta vincular con las hipótesis patogénicas clásicas de la enfermedad (religiones amiloidista y tauista). En general, no creo una palabra de lo publicado hasta ahora acerca de los mecanismos moleculares de los nuevos genes aislados para EA y su caracterización va a ser muy larga y tediosa. Como ejemplo, diré que tras 21 años desde que se publicó la relación APOE-EA los investigadores no nos ponemos aún muy de acuerdo acerca del mecanismo biológico de los alelos de riesgo de APOE que se identificaron. Si se consulta la bibliografía se darán cuenta que hay mil historias diferentes.

Por otro lado, cabe señalar que, además de que los biomarcadores basados en TAU y amiloide son muy tardíos, éstos fallan con cierta frecuencia cuando dejamos de comparar controles sanos y pacientes AD típicos (que para un médico es como comparar un saltamontes con una rana). Necesitamos marcadores fiables que precedan los primeros síntomas de deterioro cognitivo y que  tengan un suficiente valor predictivo positivo y negativo en el periodo pre-clínico de la enfermedad.

P: Su ponencia se titula “Rastreo completo del genoma en la enfermedad de Alzheimer (EA): un enorme esfuerzo internacional para descubrir los factores genéticos relacionados con la etiología de AD”. ¿Hacía quién o quiénes va dirigido ese aumento de esfuerzos?

R: Evidentemente a las próximas generaciones de pacientes con alzhéimer. Detrás de los genes causales están las pistas para realizar la correcta prevención primaria y secundaria de la EA, que posiblemente también puedan permitir diseñar un tratamiento efectivo para la fase sintomática de la enfermedad.

P: ¿Cree que es importante que se realicen congresos como CIIIEN? Y, ¿qué repercusión prevé que pueda tener?

España es una potencia científica de primer orden. Según el indicador de Scimago, estamos en el puesto número nueve en la emisión de documentos científicos y en undécimo lugar en el número de citaciones científicas. Por su parte, eventos como CIIIEN sin duda nos ayudan a difundir la labor científica de nuestro país, y a abrirla puerta a nuevas y fructíferas colaboraciones.

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