La pandemia del Alzheimer

Su diagnòstico en su fase inicial es difìcil, pues los primeros sìntomas se pueden confundir con los de un envejecimiento natural o fisiològico, motivo por lo que el diagnòstico se lleva a cabo con sìntomas clìnicos un tanto avanzados. La EA es un proceso progresivo, incurable, resistente a los tratamientos actuales, de etiologìa multifactorial compleja, con gran repercusión socio-econòmica-familiar, llevando a los pacientes a corto o medio plazo a su muerte.

Segùn los estudios epidemiològicos, la EA està adquiriendo magnitudes de proceso pandèmico (enfermedad epidèmica que se extiende a muchos paìses) de manera silenciosa. La incidencia de E.A (nuevos casos cada mil personas al año) es de 4,5 casos entre los 65 y 74 años, 32 casos entre los 75 años y 89 años y 70 casos para la dècada de los 90 o màs años.

Hace trece años (1998) se realizò un estudio que informaba de la existencia de unos 70 millones de personas que superaban los 80 años de edad. Este fabuloso nùmero de octogenarios, nonagenarios y centenarios, segùn los estudios epidemiològicos, podrìa alcanzar la cifra de unos 370 millones allà por el año 2050. Estas incidencias pueden crear una prevalencia (porcentaje de la poblaciòn con EA) para el año 2050 cercano a los 100 millones de pacientes. El aspecto màs preocupante de estas cifras es que la esperanza de vida por encima de los 80 años solamente se da en los paìses desarrollados. Asì, en el continente africano la esperanza de vida no llega actualmente a los 50 años. En los paìses emergentes, como la India, la esperanza de vida llega a los 64,1 años, en China a 73 y en Amèrica Latina a los 70 años. Esta situaciòn de envejecimiento en los paìses desarrollados se ve favorecida por su asociaciòn con una baja natalidad.

Aunque el origen de la EA no es bien conocido, las lesiones cerebrales que caracterizan el diagnòstico de enfermedad de alzheimer se producen por el acùmulo de una proteìna denominada beta amiloide (Ab) procedente de una anormal proteolìsis (fragmentaciòn) de una proteìna precursora amiloide (PPA) localizada en las neuronas, y tras su expulsiòn de las cèlulas en forma de fibrillas se deposita en el cerebro o en sus vasos sanguìneos, formando lo que se conoce como placas seniles o placas neurìticas, observadas por primera vez por Alois Alzheimer en el año 1907. A esta lesióòn se suma la producida por otra proteìna denominada tau cuya anormal agregaciòn en forma de ovillo (ovillos neurofibrilares) de localizaciòn intraneuronal lleva consigo la destrucciòn de las neurona, estando la evoluciòn de la EA en relaciòn con el nùmero de neuronas destruidas. Estos depòsitos de proteìnas son el resultado de un desorden biològico en la producciòn y eliminaciòn por aclaramiento o limpieza cerebral de estas formaciones como consecuencia de un fallo de dos mecanismos ìntimamente relacionados: el glutatiòn y el mecanismo de la proteolìsis.

El glutatiòn, principal protector antioxidante del organismo se halla en gran cantidad en todas las cèlulas de los mamìferos. Es el componente màs importante del mecanismo antioxidante del cerebro que neutraliza gran cantidad de radicales libres tòxicos oxidantes producidos como consecuencia de ser el òrgano que màs oxìgeno requiere, el 20% del consumo total del organismo, a pesar de suponer nenos del 2% del peso corporal en personas adultas. Esta reducciòn de la capacidad antioxidante por la disminuciòn del glutatiòn es un proceso bàsico en el origen de la E.A., ya que con el envejecimiento fisiològico la cantidad de glutatiòn desciende y en la EA lo hace de manera muy significativa.

Respecto al segundo sistema, la proteolìsis, el activador tisular del plasminògeno (t-PA), enzima estelar de este mecanismo, con localizaciòn y actividad intra y extracelular cerebral, està regulado por los niveles de glutatiòn, de tal manera que cuando su concentraciòn baja del 50% la actividad del t-PA desaparece. En condiciones normales esta enzima es capaz de producir una sustancia -plasmina- que digiere las sustancia malignas que se depositan en el cerebro, facilitando de esta manera su aclaramiento o limpieza cerebral. Su falta de actividad, por lo tanto, permite el depòsito y acùmulo de las proteìnas caracterìsticas de la enfermedad de alzheimer.

Dejando a un lado el factor genètico, que explica alrededor del 8% de los alzheimer de precoz presentaciòn, tres hipòtesis pretenden explicar las posibles causas de la EA comùn: el dèficit de acetil colina, el acùmulo de ovillos neurofibrilares y placas seniles y los trastornos metabòlicos, principalmente la diabetes tipo I y II.

En base a estas hipòtesis se iniciò el tratamiento de la EA. El uso de fàrmacos pretendiendo normalizar la acetil colina y asì restaurar la neurotransmisiòn que falta en la EA, de prescripciòn frecuente, sin embargo, los resultados terapèuticos hallados hasta el momento son muy precarios y no han servido para modificar el curso inexorable de la EA. El limitado arsenal farmacològico de que se dispone actùa màs como tratamiento sintomàtico que como especìfico para la EA, motivo por el que la investigaciòn va dirigida al campo de la prevenciòn de la EA.

Un gran esfuerzo de cientos de investigadores se està llevando a cabo en la preparaciòn de vacunas con el fin de limitar la produccióòn de las sustancias neurotòxicas de ovillos y placas. En el año 2000 fracasò la primera vacuna y tambièn una segunda (AN-1792) como consecuencia de los efectos adversos que producìa su administraciòn. Nuevos intentos de vacunas, ACC-001 y AAB-001 se hallan en fase de ensayos clìnicos y, por lo tanto, sin resultados definitivos. Paralelamente, se llevan a cabo intentos de producir vacunas con diferentes fracciones de pèptidos semejantes a las de las formaciones de ovillos y placas, sin que hasta el momento haya resultados positivos.

En el campo clìnico, la administraciòn de fàrmacos con capacidad de activar el t-PA tras pasar la barrera cerebral, aspecto que limita el uso de muchos fàrmacos que no son capaces de traspasar esta barrera, ha mostrado evidencia clìnica de mejorìa del estado cognitivo, paralelamente al descenso de la concentraciòn de pèptido albuminoideo en lìquido cefalorraquìdeo. Asì mismo, tanto en animales como en estudios clìnicos en humanos, un suministro enteral (oral) o parenteral (inyectado) de nutrientes precursores del glutatiòn han demostrado eficacia, normalizando los niveles de glutatiòn celular, mejorando la capacidad proteolìtica intra y extra celular cerebral y aumentando la capacidad de aclaramiento y limpieza de las proteìnas acumuladas.

En resumen, los resultados analizados muestran que el sistema glutatiòn cerebral y t-PA son proceso biològicos esenciales para la defensa contra el desarrollo de los trastornos neurodegenerativos tipo EA producièndose el màximo deterioro de ambos sistemas en el envejecimiento. Dado el conocimiento fisiopatològico de los procesos neurodegenerativos, ambos sistemas pueden llegar a ser dianas farmacològicas en la prevencióòn de los procesos neurodegenerativos especialmente el de la enfermedad de alzheimer.