Anatomía Patológica de la Enfermedad de Alzheimer

INTRODUCCIÓN

Todavía hoy, más de 100 años después de la descripción original de Alois Alzheimer, el diagnóstico definitivo de la Enfermedad de Alzheimer (EA), dada la ausencia de marcadores biológicos específicos, solo puede hacerse mediante la histología.

En la actualidad el estudio estructural de cerebros afectos por EA sigue siendo clave para el esclarecimiento de la patogenia y para establecer relaciones clínico-patológicas que amplíen nuestro conocimiento sobre el sustrato biológico del deterioro cognitivo.

ANATOMÍA MACROSCÓPICA

Desde el punto de vista macroscópico un cerebro con EA no presenta ninguna caracaterística lo suficientemente específica para diferenciarlo de forma inequívoca de uno que haya sufrido un proceso de envejecimiento normal.

En la EA se observa habitualmente una atrofia moderada de las áreas de asociación frontotemporales, que respeta de forma característica las áreas primarias motora, sensitiva y visual. Es bastante común también encontrar una pérdida de tejido cerebral que determina un agrandamiento de los ventrículos conocido como hidrocefalia ex – vacuo. Sin embargo, estos cambios se ven también muy frecuentemente en los .cerebros de personas añosas que murieron conservando sus funciones cognitivas intactas. (Terry RD 1986)

No obstante, una atrofia selectiva del hipocampo acompañada de una dilatación predominante del asta temporal del ventrículo lateral sí es más específica de EA, encontrándose rara vez en cerebros normales. (Daniel P. Perl .2010).

MICROSCOPÍA

El diagnóstico definitivo de EA sólo puede realizarse mediante el estudio microscópico del tejido cerebral.

Es importante tener en cuenta que ninguna de las lesiones histológicas características de la EA puede considerarse patognomónica, y que todas ellas pueden ser encontradas en cerebros de personas con una función cognitiva intacta. La clave del diagnóstico estará, pues, en la densidad y en el patrón de distribución de estas lesiones en el parénquima cerebral.

Para una adecuada interpretación de los hallazgos estructurales es necesario conocer ciertos aspectos moleculares relacionados con la patogenia de la enfermedad [Ver  FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER]. La APP (proteína precursora de la amiloide) es una proteína transmembrana cuya función no es del todo conocida, aunque se cree que está relacionada con procesos de adhesión celular. Esta proteína es catalizada por unas enzimas llamadas secretasas y como resultado surge el péptido A4. Existen varias isoformas de A4, con distinta tendencia a formar oligómeros y fibrillas. Bajo determinadas circunstancias puede ocurrir una acumulación de péptido A4, ya sea por un exceso de producción o por un déficit en su aclaramiento. El péptido se acumula en forma de oligómeros o fibrillas, que pueden acabar formando placas en el espacio extracelular. Se postula que estos oligómeros podrían producir un efecto neurotóxico per se y que el acúmulo extracelular de A4 desencadenaría una respuesta inflamatoria. La suma de estos factores agresivos determinaría un daño neuronal, que se traduciría en una alteración de la homeostasis y la puesta en marcha de reacciones bioquímicas con efectos perniciosos sobre la función celular, la más conocida de las cuales sería la hiperfosforilación y acúmulo de proteína tau en el citoplasma. (M. C. Campodrón, A. Lleó. 2009).

Vemos a continuación las principales alteraciones encontradas microscópicamente:

– Ovillos neurofibrilares

Constituyen una de las lesiones fundamentales asociadas a la enfermedad y su presencia es imprescindible para el diagnóstico.

Consisten en inclusiones fibrosas anormales en el citoplasma perinuclear de las neuronas. Para su visualización se requieren tinciones especiales de plata o técnicas inmunohistoquímicas.

Ultraestructuralmente se componen de fibrillas de 10 n de diámetro que se disponen en parejas enrolladas de forma helicoidal. El componente principal de estas fibrillas es la proteína tau (proteína normalmente asociada a los microtúbulos) en un estado hiperfosforilado. Se han encontrado en los ovillos neurofibrilares otras proteínas además de la tau, como ubiquitina, A4 y colinesterasas. (Perry G. et al. 1987) (Mesulam et al 1987)

La mayor densidad de ovillos neurofibrilares en casos de EA se encuentra en las neuronas del córtex entorrinal, la región CA1 y zona subicular del hipocampo y las capas III, V y VI del neocórtex. (Morrison J. 1997)

En varios estudios se ha observado una correlación entre la carga de ovillos neurofibrilares y el grado de deterioro cognitivo, por lo que se ha teorizado que estas lesiones podrían tener un impacto directo sobre la función neuronal. (Hof P.R. et al 1995) (Arriagada P.V. et al. 1992)

A pesar de ser una de las lesiones cardinales de la EA no es patognomónica de la misma. Se puede encontrar (además de en personas normales) en otras enfermedades como la demencia postraumática y pugilística o el complejo parkinsonismo-demencia-ELA de la isla de Guam.

– Placas seniles

La otra lesión típica que ya había descrito en su artículo original A. Alzheimer era la placa senil o neurítica. Se trata de una estructura compleja caracterizada por la presencia de un core central formado por un acúmulo de A4, una proteína de 4 kD con una estructura en forma de hoja plegada beta, que se tiñe con rojo Congo y presenta birrefringencia ante la luz polarizada, de acuerdo con la definición física de una sustancia amiloide.

Este núcleo central de amiloide se encuentra rodeado por una corona de neuritas distróficas (tanto axones como dendritas), que ultraestructuralmente se muestran como envolturas membranosas con pares de fibras helicoidales en su interior

En la periferia de la placa neurítica suelen encontrarse células microgliales y astrocitos reactivos. No se sabe con certeza si estas células gliales tienen un papel activo en la cascada patogénica que lleva a la formación de la placa, o por el contrario aparecen simplemente de forma reactiva a la presencia de esta lesión. (Daniel P. Perl 2010)

Mediante técnicas inmunohistoquímicas se han observado depósitos de A4 no rodeados de neuritas distróficas tanto en EA como en cerebros de ancianos con buena función cognitiva. Se desconoce el significado de estas lesiones, aunque no parecen asociarse de forma consistente con deterioro cognitivo. (Daniel P. Perl 2010)

– Depósito amiloide vascular

Además de depositarse en el espacio intersticial formando las placas neuríticas, la A4 tiende a depositarse en la pared de los vasos cerebrales corticales.

Dependiendo del punto de corte de las secretasas sobre la APP se pueden producir distintas isoformas de BetaA4, de las cuales la ABeta42 es la más tendente a depositarse en las placas seniles, mientras que la ABeta40 muestra más tropismo por la pared de los vasos.

La proteína se acumula en la pared de pequeñas arterias y arteriolas corticales y leptomeníngeas dando lugar a una alteración vascular conocida como angiopatía amiloide.

Este acúmulo de amiloide en la pared de los vasos no protruye hacia la luz ni parece interferir en gran medida en la función de los vasos, salvo porque les confiere una tendencia a la ruptura espontánea.

La angiopatía amiloide puede permanecer clínicamente silente o bien manifestarse con hemorragias. Lo más habitual son los pequeños sangrados asintomáticos, aunque en ocasiones se pueden producir hematomas grandes de localización cortical. Son características típicas de estas hemorragias la morfología irregular o loculada y los sangrados en varios tiempos.

– Degeneración granulovacuolar

Consiste en una alteración de las neuronas en la que se observa la presencia en el citoplasma de pequeñas vacuolas agrupadas, cada una de las cuales contiene un gránulo basófilo en su interior. Este gránulo parece estar formado por varias proteínas distintas, como neurofilamentos, tubulina, tau y ubiquitina entre otras.

Se sabe poco acerca de la naturaleza y el significado de estas alteraciones. Aunque se pueden encontrar en cerebros añosos por lo demás sanos, su presencia en gran número en la unión entre las regiones CA1 y CA2 del hipocampo se asocia fuertemente a la EA. (Tomlinson. 1972) (Ball M.J. 1977).

 – Cuerpos de Hirano

Fueron descritos por primera vez en cerebros afectos del complejo ELA-parkinson-demencia de la isla de Guam. Sin embargo, aunque en mucho menor número, lesiones idénticas se encuentran en muchos casos de EA.

Se trata de lesiones muy eosinófilas halladas en el espacio extracelular perineuronal, habitualmente en la zona CA1 del hipocampo.(Hirano A. 1994) Estudios inmunohistoquímicos han revelado que están formados por diversas proteínas, como actina y tropomiosina. (Galloway P.J. 1987)

Se consideran una lesión inespecífica de significado desconocido.

 – Pérdida sináptica

Se ha demostrado que en la EA se produce una pérdida sustancial de conexiones sinápticas y espinas dendríticas. Se ha tratado de valorar cuantitativamente este fenómeno con el uso de técnicas inmunohistoquímicas contra proteínas sinápticas como la sinaptofisina y mediante microscopía electrónica cuantitativa. Algunos autores han cifrado esta pérdida sináptica en un 45%. (Masliah E. 1993) (De Kosky, Scheff, 1996)

Probablemente esto constituya el correlato morfológico más importante de la deficiencia cogntiva. Según algunos estudios la cuantía de esta deplección sináptica correlacionaría bien con el grado de deterioro cognitivo. (Terry, Masliah. 1991).

EVOLUCIÓN NEUROPATOLÓGICA DE LA EA

Hoy sabemos que la EA es un proceso neurodegenerativo lentamente progresivo. Probablemente sean necesarios años o incluso décadas desde el inicio del proceso degenerativo hasta que se produzca una alteración cognitiva lo suficientemente importante para permitir un diagnóstico clínico de demencia.

Históricamente, la gran mayoría de estudios anotomopatólogicos se han hecho en cerebros de pacientes con una EA muy avanzada, de varios años de evolución clínica (ignoramos cuantos de evolución preclínica), que mostraban una carga masiva y diseminada de lesiones, con lo cual el establecimiento de correlaciones clínico-patológicas ha resultado dificultoso. Este hecho ha provocado que nuestro conocimiento de la historia natural de la EA desde un punto de vista patológico esté basado en gran medida en especulaciones.

En 1991 los neuroanatomistas Braak y Braak, partiendo del estudio de más 80 cerebros de personas ancianas, propusieron un modelo de progresión de la neuropatología de la EA. Dividieron la enfermedad en 6 estadíos patológicos sucesivos. En los 2 primeros estadíos se produciría una afectación selectiva del córtex transentorrinal, los estadíos 3 y 4 se caracterizarían por una extensión al resto del sistema límbico, mientras que en los 2 últimos estadíos se corresponderían con la afectación más difusa del neocórtex que se había descrito clásicamente. (Braak H. Braak E. 1991).

COMORBILIDAD NEUROPATOLÓGICA

Teniendo en cuenta que la mayoría de pacientes con EA tienen una edad avanzada no resulta sorprendente el hecho de que el estudio de estos cerebros revele la mayoría de las veces estigmas morfológicos de otras enfermedades muy prevalentes en el anciano.

Las alteraciones que se encuentran más habitualmente coexistiendo con las lesiones típicas de la EA son los infartos cerebrales, ya sean lacunares o territoriales, así como la leucoaraiosis. A menudo la intensidad de la carga isquémica observada en la necropsia hace poner en duda el diagnóstico de EA realizado en vida. (Daniel P. Perl 2010)

La otra entidad que se encuentra con mucha frecuencia asociada a la EA es la enfermedad de Parkinson. En algunos casos nos encontramos con una patología híbrida entre EA y EP, con ovillos neurofibrilares y placas seniles, pero también con degeneración nígrica y con abundantes cuerpos de Lewy difusos. La relación patogénica íntima entre estas 2 entidades todavía no está clara y el estatus nosológico de la demencia con cuerpos de Lewy continúa siendo objeto de debate. (Daniel P. Perl 2010)

En todo caso, lo que es importante tener presente cuando estudiamos a un paciente anciano, tanto desde el punto de vista clínico como patológico, es que la comorbilidad es tan frecuente que encontrarnos una enfermedad neurodegenerativa en estado puro puede considerarse una excepción y no la norma.

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