Los avances en el tratamiento del alzheimer, esperanza para pacientes y familias

• En los últimos años, la vía de investigación que más directamente está atacando a la enfermedad, es el uso de unos biomarcadores, que sean fiables, para llegar a discernir, que personas tienen más probabilidades de desarrollar el mal de Alzheimer.
• La importancia de estos biomarcadores es máxima —y la vía de investigación sigue exactamente este camino— al ser la única forma de poderse anticipar, y poder identificar los cambios que se producen en las fases más incipientes de esta enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer es una de las patologías más temidas, por encima incluso del cáncer. El mal de Alzheimer es la forma más común de demencia, explicando hasta el 70% de los casos, y constituye la cuarta causa de muerte en EE UU. En la actualidad se considera que unos 25 millones de personas padecen alzheimer en el mundo, y probablemente en los próximos 20 años, se registrarán unos 70 millones de nuevos casos. La incidencia global de demencia en Europa es del 6,9 por 1.000 hombres y del 13,1 por 1.000 mujeres.

La medicina está de acuerdo en afirmar que el alzheimer será la gran enfermedad del siglo XXI. En una charla ofrecida a principios del año pasado por el doctor Carlos Marsal, jefe de servicio de Neurología del Hospital Virgen de la Salud de Toledo, sobre la enfermedad indicó que el alzheimer «va a ser la pandemia del siglo XXI, porque esta enfermedad está ligada al envejecimiento y cada vez se vive más, hay más adelantos médicos y por ello más enfermos».

En España afecta cerca de medio millón de personas, y se prevé que, con el aumento de la esperanza de vida, en 2050 esta cifra se habrá duplicado, ya que la edad es uno de los principales factores de riesgo de padecerla. Afecta al 10% de la población mayor de 65 años y casi a la mitad de los mayores de 85.

Según el informe del Instituto Nacional de Estadística relativo al año 2011 se produjeron en España 387.911 defunciones, 5.864 más que las registradas en 2010. Las tres principales causas de muerte por grandes grupos de enfermedades fueron las enfermedades del sistema circulatorio (responsables del 30,5% del total de defunciones), los tumores (28,2%) y las enfermedades del sistema respiratorio (10,9%).

Sin embargo, el grupo que experimentó un mayor aumento de defunciones en 2011 en términos relativos fue el de enfermedades del sistema nervioso (5,0%) que se situó como cuarta causa de muerte más frecuente en España. La principal enfermedad de este grupo, el alzheimer, causó 11.907 muertes, lo que ya supone más del doble de fallecimientos que en el año 2000.

Según un estudio publicado por la revista ‘Neurology’, realizado por el Institute for Healthy Aging de Chicago; no espera un aumento de la afección en la humanidad de esta enfermedad por sí misma, sino por el envejecimiento de la población, por el incremento de la calidad de vida. La generación del ‘baby boom’ envejece.

De acuerdo con el último informe entregado por la Alzheimer’s Association en el informe ‘Facts & Figures 2013’, en Estados Unidos una de cada tres personas mayores muere con alzheimer u otro tipo de demencia, habiéndose incrementado en un 68 por ciento la mortalidad por esta causa. Sólo en la Florida viven 450.000 personas con esta enfermedad, cifra similar a los afectados en toda España.

El alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, cuyo principal síntoma es la pérdida progresiva de la memoria. Se caracteriza por una disminución cognitiva de las actividades diarias, con alteraciones varias, psicológicas y del comportamiento, aparte de trastornos del sueño, depresión, psicosis, agitación… La enfermedad viene producida por la pérdida de neuronas y sinapsis (la relación o puntos de contacto entre las terminaciones de las células nerviosas), principalmente en las regiones del cerebro relacionadas con la memoria.

Es una enfermedad incurable, y a día de hoy, casi impredecible. En los últimos años, la vía de investigación que más directamente está atacando a  la enfermedad, es el uso de unos biomarcadores, que sean fiables, para llegar a discernir, que personas tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad. Estos avances, han llegado a conclusiones, todavía cogidas con alfileres, pero que en diversos estudios se ha podido comprobar que, la presencia de niveles altos de cuatro proteínas específicas en ciertos individuos, junto a valores bajos de otras tres proteínas, se puede considerar el mayor predictor de la enfermedad a día de hoy.

Biomarcadores, para un diagnóstico temprano

Profundizar en el origen de la enfermedad, la búsqueda de biomarcadores que permitan un diagnóstico temprano, ampliar el conocimiento de las causas que producen las lesiones y alteraciones características de esta patología neurodegenerativa y el desarrollo de nuevas terapias y fármacos que ralenticen el curso de la patología y, en último término, que lleguen a curar la enfermedad, son algunos de los retos a los que se enfrenta la medicina.

La importancia de estos biomarcadores es máxima —y la vía de investigación sigue exactamente este camino— al ser la única forma de poderse anticipar, y poder identificar los cambios que se producen en las fases más incipientes de esta enfermedad, que permita buscar soluciones para intentar revertir la misma, antes de que avance demasiado, en su evolución y afección cerebral.

Cambios en las líneas de investigación

En un simposio organizado el año pasado por la Fundación Reina Sofía en colaboración con la Fundación CIEN (Centro de Investigación en Enfermedades Neurológicas), Pablo Martínez Martín, coordinador clínico del simposio y director científico de la Unidad Multidisciplinar de Apoyo (UMA) de esta fundación ya afirmaba que ha habido un gran avance en la última década en el diagnóstico de esta patología, que ahora cuenta con marcadores que pueden detectarse en el líquido cefalorraquídeo–extraído mediante punción lumbar- y con técnicas de neuroimagen.

Gracias a estos avances, han cambiado también las líneas de investigación, que han dejado de centrarse en la proteína amiloide, responsable de la formación de las placas, y se fijan también en otras proteínas, como la proteina TAU, implicada en los procesos de neurodegeración. Además el objetivo prioritario de la investigación es encontrar marcadores tempranos que delaten la enfermedad antes de que aparezcan los primeros síntomas.

Jesús Ávila, director científico del Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas (CiberNed) afirmaba que «el alzheimer es una enfermedad que progresa de forma silenciosa y cuando da la cara ya hay una gran degeneración del cerebro. Por eso uno de los objetivos prioritario es la búsqueda de marcadores tempranos».

Las alteraciones en el cerebro se inician décadas antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, añadía Martínez: «Y el efecto de los factores de riesgo y protectores puede comenzar a edades muy tempranas. Por ambos motivos, actualmente los esfuerzos se centran en conseguir marcadores diagnósticos preclínicos precisos y eficiencia y en conseguir tratamientos protectores».

En opinión de Ávila, la lucha contra el alzhéimer será parecida a la librada contra el cáncer: «No tendremos probablemente un único final feliz, sino finales parciales no serán tampoco definitivos». Aunque, eso sí, para seguir avanzando, «necesitamos primero tener un conocimiento básico de cómo funciona el cerebro» que se adquiere con la investigación.

En este simposio se presentaron los resultados de seis proyectos, financiados por la Fundación Reina Sofía-Cien. Entre ellos, una posible estrategia terapéutica alternativa, basada en la modulación con fármacos de los niveles de sodio y calcio en el interior de los fármacos que modulan las funciones mitocondriales son otra alternativa terapéutica las mitocondrias, orgánulos celulares que además de producir energía se han relacionado en los últimos años con las enfermedades neurodegenerativas, ya que son una pieza clave en los mecanismos de muerte celular.

El estudio de fármacos que modulan las funciones mitocondriales se perfila como otra posible alternativa terapéutica. Entre los objetivos de este proyecto de investigación, llevado a cabo en el Instituto Teófilo Hernando, está el de diseñar y sintetizar nuevos derivados de compuestos como las benzodiazepinas -fármacos con efectos sedantes y ansiolíticos- que podrían tener un efecto neuroprotector al combinarse con antioxidantes como la melatonina.

Entre las nuevas posibles dianas terapéuticas que se presentaron en el simposio, estaba también la proteína Dream, que interviene en el metabolismo de calcio en el interior de las neuronas. El grupo de José Ramón Naranjo, del Centro Nacional de Biotecnología, ya ha probado fármacos que se unen a esta proteína para ver su efecto sobre el inicio y la progresión del deterioro cognitivo en un modelo de ratón.

Otra línea de investigación abierta en los últimos tres o cuatro años es el papel de la proteína priónica, un receptor de la superficie celular que participa en la cascada tóxica implicada en el deterioro de las funciones cognitivas. María Gasset, del Instituto Química-Física Rocasolano, expuso en este Simposio el potencial terapéutico de esta proteína priónica.

El fármaco IGIV (Inmunoglobulina Intravenosa)

En un ciclo de conferencias celebrado el pasado mes de abril en Madrid, el prestigioso doctor e investigador norteamericano, Norman Relkin, en la Real Academia Nacional de Medicina. afirmó que el fármaco denominado IGIV (Inmunoglobulina Intravenosa), tras realizar ensayos clínicos en humanos, ha demostrado que puede detener el deterioro cognitivo provocado por el alzheimer durante tres años. Actualmente, estos avances se encuentran en la última fase de investigación y podrían comenzar a comercializarse en apenas una década.

Uno de los méritos de este tratamiento frente a los ya existentes, es que, mientras que estos son efectivos para reducir los síntomas, pero no cambian el curso de la enfermedad ni inciden sobre la esperanza de vida, el IGIV sí detiene el deterioro cognitivo. Incluso destacó que, en los ensayos llevados a cabo, se ha conseguido que los pacientes aprendan cosas nuevas, lo cual es extraordinariamente poco frecuente en este tipo de personas.

En el trascurso de la conferencia, el investigador norteamericano hizo un repaso de los avances conseguidos en la lucha contra esta enfermedad que definió «como una de las más caras en cuanto a tratamiento». Destacó los importantes logros alcanzados desde que 1906 se diagnosticó el primer caso. Entre ellos, mencionó el hecho de que ahora, el alzheimer se puede diagnosticar gracias a los PET, cosa que hasta la década del 2000 no ocurría. Asimismo, señaló que «el 95% de los fármacos e intentos de curar el Alzheimer han fracasado porque no se entendía la naturaleza de la enfermedad».

La tomografía por emisión de positrones o PET (por las siglas en inglés de Positron Emission Tomography), es una tecnología sanitaria propia de una especialidad médica llamada medicina nuclear. La Tomografía por Emisión de Positrones es una técnica no invasiva de diagnóstico e investigación ‘in vivo’ por imagen capaz de medir la actividad metabólica del cuerpo humano. Al igual que el resto de técnicas diagnósticas en Medicina Nuclear como el SPECT, la PET se basa en detectar y analizar la distribución tridimensional que adopta en el interior del cuerpo un radiofármaco de vida media ultracorta administrado a través de una inyección intravenosa.

Según qué se desee estudiar se usan diferentes radiofármacos. Asimismo, Relkin insistió que, además de los tratamientos, es fundamental que los pacientes mantengan una vida sana, realicen ejercicio con regularidad, e intensifquen la actividad intelectual y social.

La vacuna Euroespes EB101 del doctor Cacabelos

Cuestión reseñable es el desarrollo de la vacuna Euroespes EB101, gracias a un grupo de científicos españoles, dirigidos por el doctor Ramón Cacabelos. En síntesis, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno complejo, en el que pueden intervenir cientos de genes, diversas disfunciones previas… pero, como origen de todo tiene la principal neuropatología en la acumulación de péptido amiloide beta (una proteína), que produce, entre otras cosas, la reducción del volumen cerebral total y daños específicos en el hipocampo; neuroinflamación, gliosis (diversas células, como los astrocitos, que se acumulan en zonas donde ha habido daño neuronal).

En definitiva, como resultado se produce un déficit neurotransmisor, que es lo que explica la situación que todos conocemos, viendo los síntomas producidos en personas que hemos podido conocer en alguna fase más o menos avanzada de esta enfermedad.

En este estudio todavía incipiente, realizado sobre ratones transgénicos, se han buscado resultados a través de dos vías: una preventiva y otra paliativa. Los ratones fueron inmunizados con diversos compuestos proteínicos, y los resultados fueron la disminución de los depósitos de proteínas en el hipocampo. Esto ya puede considerarse un gran avance para la aplicación futura de la vacuna en humanos.

Esta vacuna EB101 no desarrolla la respuesta autoinmune que sí han desarrollado otros proyectos de vacunas previamente estudiadas; siendo cautos todavía, podemos estar en la génesis de la posible curación de esta enfermedad. No sólo podría evitarse el depósito de proteínas que comienza con el desarrollo de la enfermedad, sino que podría llegar a revertirse incluso el progreso neurodegenerativo.

Un spray nasal desarrollado en Israel

Los investigadores liderados por el Dr. Dan Frenkel del Departamento de Neurobiología en la Facultad de Ciencias de la Vida George S. Wise de la Universidad de Tel Aviv están trabajando en una vacuna por vía nasal 2 en 1 que promete proteger tanto contra el alzheimer como contra los derrames cerebrales. La nueva vacuna repara el daño vascular en el cerebro actuando sobre el sistema inmunológico.

Además de su efecto profiláctico, puede funcionar incluso cuando los síntomas de alzheimer ya están presentes. La investigación sobre esta nueva tecnología fue recientemente aceptada para su publicación en la revista Neurobiology of Aging (Neurobiología del Envejecimiento). «Utilizando parte de un medicamento que fue probado anteriormente para la gripe, hemos podido inducir, con éxito, una respuesta immune contra las proteínas amiloides en los vasos sanguíneos», dice el Dr. Frenkel, quien colaboró en este proyecto con el Prof. Howard L. Weiner del Brigham and Women’s Hospital, de la Escuela de Medicina de Harvard.

«En fases tempranas de estudios pre-clínicos, descubrimos que la vacuna puede no sólo prevenir el daño en el tejido cerebral sino también recuperar la disfunción cognitiva”, agrega. El nuevo abordaje terapéutico de la Universidad de Tel Aviv activa un mecanismo natural en nuestros cuerpos que combate el daño vascular en el cerebro. La vacuna activa los macrófagos — proteínas grandes en el cuerpo que «se tragan» o «comen» los antígenos extraños.

Cuando la vacuna activa grandes cantidades de macrófagos, estos limpian la acumulación dañina de proteínas amiloides que forman como una cera en nuestro sistema vascular cerebral. Modelos animales probaron que una vez que se quitan estas proteínas del cerebro, se puede prevenir el daño ulterior y que el daño existente, debido a un ataque cerebral previo, puede ser reparado.

El Dr. Frenkel cree que este fármaco, cuando sea probado en una población humana, podrá prevenir la espiral de deterioro de la salud tanto en alzheimer como en demencia. La vacuna podría ser aplicada a pacientes de riesgo, aquellos que muestran síntomas muy precoces de estas enfermedades, y a aquellos que ya han sufrido derrames cerebrales para reparar cualquier daño vascular.

Hasta ahora la vacuna no ha dado ninguna muestra de toxicidad en los modelos en animales. El Dr. Frenkel espera que este nuevo abordaje pueda llevar a la cura, o por lo menos a un tratamiento efectivo para la demencia vascular identificada en el 80% de todas las personas con alzheimer.

Test de ojos Sapphire II

En el Miami Jewish Center Health Systems se realizan diferentes estudios clínicos con el objetivo de frenar o disminuir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, una forma de demencia que termina incapacitando a la persona hasta llevarla a la muerte.

«Sabemos que la enfermedad empieza años y posiblemente décadas antes de que se presenten los síntomas y creemos que la causa central es la formación de dos toxinas en el cerebro”, explica el doctor Marc Agronin, director de la Unidad de Salud Mental e investigador clínico del Jewish Center Health Systems.

«Una es llamada Beta-Amylod y la otra es una formación anormal de la proteína conocida como TAU. El problema es que no se puede detectar la formación de estas proteínas y no se sabe entonces quiénes están en riesgo a desarrollar la enfermedad. Cuando el paciente presenta síntomas es porque la enfermedad obviamente ya se ha desarrollado, haciendo difícil revertir el proceso o remediar el daño que ya se ha presentado”.

En el pasado la única forma de detección era la extracción de una muestra de tejido cerebral, «pero obviamente esta no es forma realista de hacer el diagnóstico», agrega el especialista. En los últimos años se ha incrementado la investigación sobre esta enfermedad y se ha desarrollado un tipo de escáner cerebral que permite identificar las proteínas tóxicas que la desencadenan.

“Lo más novedoso que hay ahora es un tipo de examen ocular por medio del cual se puede detectar la presencia de esas proteínas perjudiciales”, explica el doctor Agronin. “Estamos haciendo pruebas clínicas con el test de ojos Sapphire II, que nos permite detectar huellas de la proteína Beta-Amyloid. Esta es una forma más sencilla para detectar la presencia de la enfermedad”.

Agronin explica que el objetivo más importante de estas pruebas, es poder iniciar un tratamiento en las etapas más tempranas de la enfermedad, cuando aun no se han empezado a presentar síntomas, y frenar su desarrollo.

Un método que se ha propuesto para detener la progresión del alzheimer cuando ya se han detectado las proteínas tóxicas, es usando el propio sistema inmunológico. «Así como las células blancas están entrenadas para reconocer, atacar y eliminar bacterias y virus de nuestro cuerpo, la idea es enseñar a nuestro sistema inmunológico a identificar estas proteínas y de hecho lo hemos logrado con ratones aplicándoles una vacuna que limpia el cerebro de esas toxinas”, explica el investigador.

«Con los humanos es más complejo: hay dos formas diferentes de abordar el problema. Una es suministrando al paciente la vacuna para enseñar a su sistema inmunológico a reconocer las proteínas tóxicas, reaccionar en contra y deshacerse de estas. La otra forma es mediante el uso de anticuerpos. En este caso sería un anticuerpo que se le pegara a las proteínas tóxicas en el cerebro para que las células inmunológicas vayan tras ellas y las ataquen», sentencia.

En algunos casos ya se ha aplicado el recurso de anticuerpos, haciendo que disminuya el desarrollo de la enfermedad, dice el doctor Agronin y enfatiza que las vacunas y las pruebas de ojos han sido desarrolladas por una compañía farmacéutica. Añade que aunque hay diferentes medicinas en el mercado para la enfermedad de Alzheimer, estas producen mejoría de los síntomas pero no frenan su progreso, mientras que con estas nuevas pruebas se detendría su progresión.

Los recortes, un peligro para los avances

Los recortes presupuestarios en sanidad puestos en marcha por la mayoría de comunidades autónomas han supuesto un «mazazo» para el abordaje del alzheimer en España ya que han propiciado que los avances en diagnóstico precoz retrasen su llegada a las consultas y, al mismo tiempo, también se están produciendo determinadas restricciones en el acceso al tratamiento.

Así lo han denunciado esta misma semana diferentes representantes de sociedades científicas y asociaciones de pacientes y cuidadores durante el encuentro informativo de Europa Press ‘Barómetro del cuidado del paciente con Alzheimer en España’. Según ha destacado el coordinador de este proyecto, el neurólogo Pablo Martínez-Lage, la investigación en el campo del Alzheimer estaba avanzando a buen ritmo pero en los últimos años se han producido una serie de recortes presupuestarios en materia sanitaria que han supuesto «un mazazo difícil de superar«.

«Los avances en diagnóstico temprano han retrasado su llegada a las consultas, se ha pasado del diagnóstico de la demencia leve al de la demencia moderada», ha lamentado. Además, Martínez-Lage también ha asegurado que se están produciendo restricciones en el acceso al tratamiento por motivos económicos, y ha puesto el ejemplo de la terapia combinada con un inhibidor de colinesterasa y otro de mecanismo de acción distinta, que «en algunas comunidades autónomas no se permite bajo ningún concepto y en otras se necesita una autorización expresa».

En los mismos términos se ha pronunciado el presidente de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG), José Antonio López Trigo, quien ha destacado que la consecuencia de estas limitaciones es que «o no se trata o empeora la situación del paciente». Ambos expertos han destacado que los recortes y la crisis también afectan a la investigación, que «está avanzando muy rápido en otros países, como Alemania o Francia, pero muy despacito en España», añade el coordinador del proyecto kNOW Alzheimer. «Y desde luego que los recortes son responsables en buena parte», asegura.

Además, Martínez-Lage ha apuntado que «quien de verdad nota los efectos de los recortes son los pacientes y los cuidadores, así como las asociaciones de familiares, ya que todo el apoyo que los médicos no tienen tiempo de dar lo complementan las asociaciones de familiares».

En este sentido, el presidente de la Confederación Española de Asociaciones de Familiares de Personas con Alzheimer y otras Demencias (CEAFA), Koldo Aulestia, ha lamentado que el principal problema es que la mayoría de pacientes y familiares son pensionistas, lo que agrava su situación. Asimismo, ha criticado la desigual aplicación de la Ley de Dependencia.

Fuente Los avances en el tratamiento del alzheimer, esperanza para pacientes y familias