Molinuevo y Sánchez Valle
El doctor José L. Molinuevo, Neurólogo, ha realizado numerosos trabajos de investigación en el campo de las enfermedades neurodegenerativas (enfermedades de Parkinson y Alzheimer), y actualmente es el coordinador de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos del Hospital Clínic de Barcelona, responsable del Programa de Información y Consejo Genético en la enfermedad de Alzheimer (PICOGEN) y del hospital de día de enfermedades neurodegenerativas.
Ha realizado más de 100 presentaciones en congresos, 40 publicaciones científicas internacionales y numerosos capítulos de libro sobre enfermedades degenerativas en los últimos años. Asimismo es investigador reconocido del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y sus líneas actuales de investigación incluyen los estudios moleculares y genéticos de las demencias neurodegenerativas, el deterioro cognitivo leve y aspectos clínicos y patológicos de la degeneración lobar frontotemporal.
Ha tenido la amabilidad de concedernos una entrevista sobre aspectos genéticos de la enfermedad de Alzheimer, contestando a nuestras preguntas conjuntamente con la doctora Raquel Sánchez Valle (rsanchez@clinic.ub.es), miembro también del programa PICOGEN.
La Circunvalación: ¿Cuáles son las principales aportaciones de la Genética al estudio de las causas de la enfermedad de Alzheimer?Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad que desde un punto de vista genético puede definirse como heterogénea. La gran mayoría de casos de EA, comúnmente denominados esporádicos, son debidos a una etiología compleja, donde intervienen factores de riesgo genéticos y ambientales que actúan en combinación.
Se conocen varios genes que modifican la susceptibilidad a la enfermedad, siendo el más importante el gen de la apolipoproteína E (APOE). Ninguno de estos genes es por sí solo causa de la enfermedad, pero su estudio permite avanzar en el conocimiento de la patogenia de la misma y de futuras dianas terapéuticas.
La principal aportación de la genética en el estudio de la EA, es precisamente en aquellos casos que están determinados genéticamente, es decir producidos por una mutación patogénica. Estos casos son de etiología monogénica hereditarios y representan un pequeño porcentaje de los casos (no más de un 1%). Hasta el momento se han identificado mutaciones en tres genes capaces de producir EA monogénica: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP), y los genes de las presenilinas 1 (PSEN1) y 2 (PSEN2).
La presentación fenotípica de la EA genética puede ser clínicamente similar a la enfermedad esporádica, si bien en los casos de EA determinada genéticamente presentan historia familiar con un patrón de herencia autosómica dominante y un inicio de síntomas precoz, habitualmente antes de los 60 años. El descubrimiento de estos genes causales ha supuesto un avance importante en el conocimiento de la patogenia de la enfermedad, y no sólo localizando la causa en los pacientes que presentan mutaciones en estos genes, sino también estableciendo una relación directa entre la proteína amiloide y su procesamiento y la aparición de la enfermedad.
La Circunvalación: ¿En qué consiste y cómo está estructurado el Programa de Información y Consejo Genético de la enfermedad de Alzheimer familiar (PICOGEN)?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: El programa PICOGEN es un programa que incluye a un equipo multidisciplinar de profesionales (neurólogos, psiquiatra, psicólogo, genetista) con conocimientos sobre el tema y que velan porque se respeten los principios éticos exigibles en el proceso de asesoramiento genético y se garantice la seguridad del procedimiento para el paciente y su familia.
La primera visita la realiza uno de los neurólogos implicados en el programa. El asesoramiento a las personas que no pertenecen a familias de riesgo, debe reducirse a explicar que los genes implicados no juegan un papel determinante en la etiología de la enfermedad. Se calcula que los descendientes de un afecto de EA esporádica senil (etiología compleja) tienen un riesgo vital acumulado en torno al 20% de desarrollar la enfermedad, siendo el riesgo de una persona sin antecedentes entre el 10-12%.
Según consenso de expertos, en la actualidad no está indicado el determinar el genotipo APOE (apolipoproteína E), principal gen de susceptibilidad conocido, como parte de un diagnóstico presintomático o indicador de riesgo genético en EA esporádica. Por el contrario, existe también acuerdo en que no hay razón ética para negar análisis genético en la EA hereditaria precoz autosómica dominante, tanto para realizar el diagnóstico sintomático como el presintomático, sin embargo, se aconseja que este estudio se realice dentro de programas específicos.
Por tanto, cuando el paciente pertenece a una familia de riesgo genético (inicio presenil y herencia autosómica dominante), se le ofrece la posibilidad de realización de estudio genético previo consentimiento informado realizado con su familia. El caso más complejo sucede cuando un sujeto sano, a riesgo de ser portador de una mutación causante de la enfermedad solicita asesoramiento genético y realización del estudio diagnóstico presintomático.
En ese caso, el programa se desarrolla a través de un estricto protocolo multidisciplinar que incluye dos visitas de información diferentes con el neurólogo y/o genetista. Si tras la segunda visita el sujeto se reafirma su voluntad de realizar el estudio presintomático, éste pasa a ser valorado y asesorado por un psicólogo y un psiquiatra. Posteriormente, los profesionales implicados en el programa realizan una discusión del riesgo/beneficio de la realización de la prueba en el individuo concreto.
Si especialmente, el psiquiatra o psicólogo consideran que el sujeto no está en condiciones de afrontar un mal resultado, se recomienda el aplazamiento de la prueba y reevaluación pasado un periodo. Si la evaluación es positiva, se realiza el análisis tras la firma del consentimiento informado.
Todo este procedimiento dura como mínimo tres meses, lo que permite al sujeto realizar las consultas oportunas y darle la oportunidad de cambiar de opinión. Los resultados se dan siempre directamente al sujeto afecto, aconsejándose la presencia de un acompañante o familiar cercano. El programa incluye el seguimiento post-test realizado por un neurólogo, un psicólogo y un psiquiatra, e incluye visitas periódicas, psicoterapia y tratamiento farmacológico si se precisa.
La Circunvalación: ¿Cuáles son las características de las personas acogidas a este programa?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: La población que solicita consejo genético sobre la herencia de la EA no presenta un perfil homogéneo. Además de incluir pacientes y familiares pertenecientes a familias con EA autosómico dominante de inicio precoz, también solicitan consejo personas que presentan una EA de inicio precoz sin un patrón hereditario (esporádico) o con un patrón de herencia familiar no autosómica dominante, o casos de EA familiar con un patrón autosómico dominante pero de inicio tardío.
Cualquier persona que lo requiere es asesorada según su situación concreta, y a aquellos que pertenezcan a familias de alto riesgo de tratarse de una enfermedad de origen genético se les ofrece, además de recibir consejo, la posibilidad de realizar el análisis genético, según el protocolo comentado anteriormente.
La Circunvalación: ¿Qué ventajas le reporta en la actualidad a un sujeto conocer con antelación la probabilidad de padecer la enfermedad en el futuro?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: Desde el punto de vista del consejo genético, se acepta que las mutaciones en los genes de la APP y PSEN1 tienen una penetrancia de prácticamente el 100%, mientras que la penetrancia en la PSEN2 no está tan bien definida. En el momento actual, no se conocen terapias farmacológicas o actividades preventivas que puedan retrasar el inicio de la enfermedad, por lo que, se ha de informar que el conocer el status de portador de una mutación patogénica no va a permitir al sujeto «luchar» frente a la enfermedad.
En este sentido, las ventajas podríamos decir que se derivan de las causas esgrimidas por los sujetos que deciden realizarse un estudio presintomático. Estas serían, por orden en nuestra serie: comenzar el tratamiento de forma precoz en un futuro, disminuir la ansiedad producida por la incertidumbre, planificación familiar e informar a los hijos.
En este sentido, aquellas personas que deciden saber si son portadores o no, resultan beneficiados, como veremos en el próximo apartado, directamente por el hecho de recibir la información, que a su vez genera ventajas implícitas (disminuir la incertidumbre, planificar junto a la familia, programar el futuro a nivel personal, familiar y profesional, etc…).
La Circunvalación: En su experiencia, ¿cuáles han sido las actitudes derivadas del conocimiento de esta información por parte de las personas a quienes ya se ha realizado el estudio genético?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: La utilidad y las consecuencias psicológicas del análisis y del consejo genético en laEA y otras demencias hereditarias son parcialmente conocidas (ver abajo), si bien la positiva experiencia del consejo genético realizado para la enfermedad de Huntington sugiere que podría generar beneficios psicológicos a los familiares sanos que reciban este asesoramiento, independientemente del resultado del análisis.
Los beneficios o los efectos secundarios psicológicos del consejo genético dependen de cada individuo, de su carácter, personalidad y probablemente del nivel de ansiedad previo generado por la incertidumbre. En una primera fase del programaPICOGEN, fueron visitadas unas 300 personas sanas en el momento de la visita que solicitaban asesoramiento genético sobreEA y otras demencias. De estas la mayoría, no presentaban ningún riesgo de desarrollar una EA u otra demencia determinada genéticamente por la ausencia de antecedentes familiares o la tardía edad de presentación de la enfermedad, por lo que no se realizó análisis genético y el asesoramiento se limitó a facilitarles la información adecuada en su situación.
Esta información fue considerada suficiente, útil y beneficiosa por más de un 96% de los casos. Aproximadamente un 13% de los casos (38), pertenecientes a 15 familias distintas sí presentaban riesgo genético teórico. En cinco de estas 15 familias se identificaron genes responsables de la enfermedad (EA, pero también demencia frontotemporal y enfermedades por priones genética). Ocho individuos sanos pertenecientes a estas familias solicitaron la realización de un estudio presintomático siguiendo el protocolo expuesto, que mostraron la presencia del respectivo alelo mutado en 4 de ellos.
A corto plazo, todos los que se desvelaron como no portadores de la mutación refirieron un descenso en escalas de ansiedad, mientras que uno de los portadores sufrió un aumento transitorio de su nivel de ansiedad. Tanto estos sujetos, con un seguimiento superior a tres años actualmente, como otros estudiados en el programa PICOGEN posteriormente a la publicación del estudio inicial, han sido seguidos sin que se hayan identificado alteraciones psicológicas negativas deletéreas ni cuadros reactivos que hayan precisado de tratamiento farmacológico. Estos resultados sugieren que el consejo genético en demencias neurodegenerativas es seguro y potencialmente beneficioso (Molinuevo et al (et álii). Emotional reactions to predictive testing in Alzheimer´s disease and other inherited dementias. American Journal of Alzheimer’s disease and other dementias2005;20(4):233-8).
La Circunvalación: A la hora de realizar el diagnóstico de esta enfermedad en pacientes sintomáticos, ¿qué valor actual tiene el uso de marcadores biológicos?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: La identificación de una mutación en un gen causal de EA u otra demencia en un paciente sintomático confirma el diagnóstico. Sin embargo, como hemos ya comentado estos casos no suponen más de un 1% de los casos de EA. Por otra parte, el estudio del polimorfismo de APOE, u otros polimorfismos relacionados con el riesgo deEA, no tiene valor diagnóstico y por tanto no se recomienda con este fin. En cuanto a la utilización de marcadores biológicos de tipo bioquímico, bien sea en suero o en LCR (líquido cefalorraquídeo), su uso es discutido y todavía no se ha podido demostrar que mejoren la validez diagnóstica de elementos puramente clínicos.
La Circunvalación: Vds. han publicado una interesante revisión sobre la implicación de la transmisión glutamatérgica en la fisiopatogenia del Alzheimer (American Journal of Alzheimer’s disease and other dementias 2005;20(2):77-85). ¿Podrían resumirnos las principales consecuencias terapéuticas que se derivan de estos conocimientos?
Doctores Molinuevo y Sánchez Valle: Los estudios preclínicos han demostrado, tanto in vitro como in vivo, la eficacia neuroprotectora de fármacos antiglutamatérgicos, que son capaces de mejorar la potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica, así como disminuir la neurotoxicidad glutamatérgica mediada por receptor NMDA (N-metil-D-aspartato).
Por otra parte, ensayos clínicos bien diseñados han demostrado su seguridad y eficacia en pacientes con EA avanzada y demencia vascular. La cuestión clave, de difícil abordaje metodológico, es si estos fármacos serán capaces de demostrar sus propiedades neuroprotectoras en un ensayo clínico prospectivo. La respuesta de esta compleja cuestión conferirá veracidad clínica a su potencial doble efecto derivado de su mecanismo de acción.
La Circunvalación: Nuestro más sincero agradecimiento por su amabilidad al habernos concedido esta entrevista, así como por la claridad y profundidad de sus respuestas.
Referencia bibliográfica para citar esta entrevista:
De la Vega, R. y Zambrano, A. Entrevista temática con los doctores Molinuevo y Sánchez-Valle: genética y enfermedad de Alzheimer [en línea]. La Circunvalación del hipocampo, junio 2007 [Consulta: 30 octubre 2011]. Disponible en: https://www.hipocampo.org/entrevistas/molinuevo_svalle.asp.