Actualización 2026. La llamada mutación paisa es la variante PSEN1 E280A (Glu280Ala), una causa autosómica dominante de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano estudiada durante décadas en familias de Antioquia, Colombia. En esta cohorte, la edad mediana descrita históricamente es de unos 44 años para el deterioro cognitivo leve y 49 años para la demencia. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70323-9.
Qué es la mutación paisa PSEN1 E280A
Cuando una persona porta esta variante patogénica de PSEN1, cada hijo tiene un 50 % de probabilidad de heredarla. No debe confundirse este tipo de Alzheimer autosómico dominante, poco frecuente, con la mayoría de los casos de Alzheimer de inicio tardío, en los que intervienen múltiples factores genéticos, de edad y de salud.
Qué ocurrió con el ensayo de crenezumab
Cuando publicamos este artículo en 2015, el gran ensayo preventivo colombiano con crenezumab seguía en marcha y sus resultados aún eran una incógnita. El estudio terminó con seguimiento de 5 a 8 años y su publicación definitiva apareció en The Lancet Neurology en 2026. En 169 portadores cognitivamente sanos de PSEN1 E280A aleatorizados a crenezumab o placebo, no se observaron beneficios clínicos significativos en los dos desenlaces principales ni un efecto significativo sobre la eliminación de placas de amiloide. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00426-0.
Por qué estas familias siguen siendo clave para la investigación
El valor científico de esta cohorte no terminó con ese ensayo. El seguimiento de sus miembros ha permitido estudiar cómo comienza la enfermedad décadas antes de los síntomas y también identificar casos excepcionales de resistencia al Alzheimer autosómico dominante. Una mujer portadora de PSEN1 E280A permaneció sin deterioro cognitivo leve hasta sus setenta y era homocigota para la variante APOE3 Christchurch (DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3). Otro caso, publicado en 2023, permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años y presentaba la variante RELN-COLBOS (DOI: 10.1038/s41591-023-02318-3).
Estos casos excepcionales no significan que exista una protección aplicable hoy a otras personas, pero ayudan a investigar mecanismos relacionados con tau, APOE, reelina y resiliencia cerebral.
A continuación conservamos el artículo original publicado en 2015 para mantener su contexto histórico. Las referencias al ensayo de crenezumab y a los resultados que entonces se esperaban deben interpretarse a la luz de la actualización anterior.
Yarumal, el pueblo donde el alzhéimer se conoce desde muy temprano.
En varias ocasiones os hemos hablado de familias en las que el alzhéimer es todo un flagelo y marca de forma temprana generación tras generación. Son familias en las que existen raras mutaciones genéticas que si se heredan, condenan a la persona a padecer alzhéimer. La posibilidad de que un hijo herede la mutación de sus padres es del 50 %. Hablamos del alzhéimer familiar de inicio precoz que muestra los primeros síntomas antes de los 60 años y representa entre en 1 y el 5 % de los casos totales de alzhéimer.
Ese porcentaje puede parecer poco, pero en un pueblo de Colombia los números se multiplican de forma alarmante. En Yarumal, un municipio colombiano perteneciente al departamento de Antioquia, se encuentra la mayor comunidad de personas con enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz. En este pueblo de 46.865 habitantes, alrededor de 5000 personas pertenecen a una misma saga familiar en la que una mutación genética, a la que llaman “paisa”, los condena a padecer alzhéimer desde la mediana edad. Alrededor de la mitad de esas personas terminará desarrollando la enfermedad.
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El origen parece estar en unos inmigrantes vascos que llegaron a la zona en el siglo XVI. Quién descubrió las tristes peculiaridades de esta comunidad fue el profesor Francisco Lopera, neurólogo de la Universidad de Antioquia. Cuenta en una entrevista para BBC Mundo que a principio de los ochenta se encontró con el caso de un hombre de 47 años con síntomas muy semejantes a la enfermedad de Alzheimer. Se enteró que el padre del paciente tuvo el mismo padecimiento, al igual que el abuelo y varios hermanos. La conclusión no era difícil de sacar, en palabras del Dr. Lopera:
«Vi que había tres generaciones afectadas y en cada generación, la mitad de los niños estaban afectados. Era hereditaria».
A partir de ahí y con escasos recursos, se dedicó a investigar la extraña enfermedad que afectaba a tantas personas de una misma región. A finales de los 90 fue que finalmente se aisló la causa: la mutación paisa, llamada así por la forma en que son conocidos los habitantes de esa zona, una mutación en el gen de la presenilina 1 (PSEN1).
Como en otras oportunidades os hemos dicho, estos casos de alzhéimer familiar de inicio precoz a la par de lamentables, y mucho, son una oportunidad invaluable para la investigación. Saber con antelación quién va a padecer alzhéimer permite observar e intervenir en la enfermedad aún antes de que se empiece a desarrollar. Y gracias a las decenas de voluntarios que se ofrecen a colaborar con la investigación científica en el área se están desarrollando importantes investigaciones. Entre los resultados más esperados está el de un ensayo clínico con un fármaco, denominado crenezumab, que está dirigido a impedir la formación de placas de sustancia beta amiloide, una de las causas más conocidas de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados de esta investigación se esperan para el año 2020. Hasta entonces solo queda agradecer lo que estas personas anónimas están haciendo para que algún día el alzhéimer sea cosa del pasado.
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Este contenido se ofrece únicamente con fines informativos y no sustituye la consulta con un profesional sanitario. Ante cualquier duda, consulta con tu médico o especialista.
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